Covid-19 sévère : le rôle central de l’orage cytokinique remis en question

MedscapeL’emballement du système immunitaire, le fameux « orage cytokinique », ne jouerait pas un rôle si important dans les cas les plus sévères de COVID 19, d’après de nouveaux résultats inattendus. Ceux-ci s’opposent aux résultats d’études antérieures. Les détails de ce travail ont été publiés dans une lettre du JAMA[1].

« Nous sommes en effet surpris par les résultats de notre étude » a expliqué le Pr Peter Pickkers (Université Radboud de Nimègue, Pays-Bas) à Medscape Medical News 

Le Pr Pickkers et ses collègues ont utilisé une approche originale en comparant les taux sériques de cytokines chez des patients COVID + en état critique à ceux de patients atteints de septicémie, d’un traumatisme ou après un infarctus.

« Pour la première fois, nous avons mesuré les cytokines dans différentes maladies en utilisant les mêmes méthodes. Nos résultats montrent de façon convaincante que les concentrations de cytokines circulantes ne sont pas plus élevées, mais en fait plus faibles, [dans le COVID] que dans les autres maladies », a indiqué Peter Pickkers.

Comparer les cytokines dans différentes maladies

Normalement, les cytokines déclenchent l’inflammation et favorisent la guérison après un traumatisme ou une infection, par exemple. Bien que l’orage cytokinique reste mal défini, indiquent les auteurs, de nombreux chercheurs ont pointé une réponse hyperinflammatoire impliquant ces petites protéines dans la physiopathologie du COVID-19.

La question demeure, cependant, de savoir si les orages cytokiniques touchent de la même manière les individus atteints de différentes maladies.

Dans cette nouvelle étude, les chercheurs ont étudié les cas de 46 personnes COVID + et avec un syndrome de détresse respiratoire aigu (SDRA) qui ont été admis en soins intensifs à l’hôpital de l’université Radboud. Tous les participants ont eu besoin d’une ventilation mécanique et ont été pris en charge entre le 11 mars et le 27 avril 2020.

Les investigateurs ont mesuré le taux plasmatique de différentes cytokines, dont le TNF, l’IL-6 et l’IL-8. Ils ont comparé les mesures à celles de 51 patients en choc septique et avec un SDRA, 15 patients en choc septique mais sans SDRA, 30 personnes ayant fait un IDM à l’extérieur de l’hôpital et 62 personnes victimes de différents traumatismes. Ils ont eu recours à des données historiques pour les cohortes non-COVID.

Un niveau de cytokines plus faible qu’attendu 

La cohorte COVID avait des niveaux de TNF, IL-6 et IL-8 plus bas que les  patients en choc septique avec SDRA. Les différences étaient statistiquement significatives pour le TNF (P<0,01) ainsi que pour les concentrations d’IL-6 et d’IL-8 (pour les deux, P<0,001).

De plus, le groupe COVID-19 avait aussi des concentrations d’IL-6 et d’IL-8 significativement plus basses que le groupe avec un choc septique sans SDRA.

es chercheurs ont également trouvé des concentrations d’IL-8 plus faibles chez les patients COVID que dans le groupe avec des arrêts cardiaques extra-hospitaliers. Le taux d’IL-8 était le même dans le groupe COVID et le groupe avec traumatisme.

De plus, les chercheurs n’ont pas mis en évidence de différence dans les concentrations en IL-6 entre les patients COVID+ et ceux qui avaient eu un arrêt cardiaque extra-hospitalier ou un traumatisme. Cependant le niveau de TNF était plus élevé dans le groupe COVID que pour les patients avec traumatisme.

A noter toutefois que le faible nombre de participants dans les échantillons ainsi que le caractère monocentrique de l’étude sont des limites.

Quid de l’efficacité des médicaments anti-cytokines ?

« Les résultats de cette analyse préliminaire suggèrent que le COVID-19 pourrait ne pas être caractérisé par l’orage cytokinique », indiquent les chercheurs. Cependant, ils ajoutent « savoir si les traitements anti-cytokines bénéficient aux patients COVID + reste à déterminer ».

Pour aller plus loin, le Pr Pickkers et ses collègues sont en train d’évaluer l’efficacité de différents traitements abaissant le niveau de cytokines. Ils utilisent par exemple l’Anakinra, un inhibiteur de l’IL-1, et des corticoïdes chez des patients atteints de COVID.

Ils envisagent également d’évaluer les effets à long terme du COVID-19 sur le système immunitaire. « On sait que le système immunitaire peut être affaibli pour une plus longue période que le temps de l’infection lui-même. Nous essayons de déterminer combien de temps cela dure pour les patients COVID-19 » a indiqué le Pr Pickkers.

Suffisant pour déclencher un orage cytokinique ? 

Cette étude est « assez intéressante et ses données sont cohérentes avec les notre » a commenté à Medscape Medical News le Dr Tadamitsu Kishimoto (Université d’Osaka, Japon), dont l’étude, publiée en août dans les PNAS[2], a également mis en évidence des taux plasmatiques d’IL-6 inférieurs chez les patients COVID que chez ceux atteints d’un SDRA d’origine bactérienne ou d’une septicémie.

Cependant, le Dr Kishimoto a souligné une distinction : les patients COVID+ peuvent développer une insuffisance respiratoire sévère ce qui suggère l’existence d’une réaction immunitaire différente de celle des patients atteints d’une septicémie. Le virus Sars-CoV-2 infecte directement et active les cellules endothéliales plutôt que les macrophages, ce qui est le cas dans la septicémie.

C’est pourquoi, Tadamitsu Kishimoto indique que « l’infection au Sars-CoV-2 est à l’origine d’une maladie grave et d’une dysfonction sévère des organes respiratoires et provoque un orage cytokinique » même si les taux sériques d’IL-6 sont plus bas qu’attendus (mais somme toute élevés).

  1. Kox M, Waalders NJB, Kooistra EJ, Gerretsen J, Pickkers P. Cytokine Levels in Critically Ill Patients With COVID-19 and Other Conditions. JAMA. Published online September 03, 2020. doi:10.1001/jama.2020.17052
  2. Sujin Kang et al, IL-6 trans-signaling induces plasminogen activator inhibitor-1 from vascular endothelial cells in cytokine release syndrome, Proceedings of the National Academy of Sciences Sep 2020, 117 (36) 22351-22356; DOI:10.1073/pnas.2010229117

Actualités Medscape © 2020 WebMD, LLC – 18 sept 2020.

L’article a été publié initialement sur Medscape.com sous l’intitulé « Unexpected Results in New COVID-19 ‘Cytokine Storm’ Data ».  Traduit/adapté par Marine Cygler.

Les Dr Pickkers et Kishimoto n’ont pas rapporté de liens d’intérêt.