Formes sévères de Covid-19 : faut-il renforcer l’anticoagulation ?

Une nouvelle étude menée par une équipe du CHRU de Strasbourg montre que, malgré une anticoagulation prophylactique ou thérapeutique, 44 % des patients admis en soins intensifs pour un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) lié au Covid-19 présentent des complications thrombotiques [1]. Faut-il, en conséquence, renforcer l’anticoagulation dans les formes sévères de Covid-19, comme le suggèrent les auteurs? Nous avons demandé l’avis du Pr Jean-Philippe Collet (Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, AP-HP, Paris).

Au cours de l’épidémie de COVID-19, plusieurs études ont montré que les patients atteints par le SARS-CoV-2 sont confrontés à un risque élevé de complications thromboemboliques, en particulier dans les formes les plus graves, généralement liées à la formation de micro-thromboses. Un taux d’embolie pulmonaire de 23 % a ainsi été rapporté par le CHU de Besançon chez des patients hospitalisés avec des difficultés respiratoires liées à l’infection.

Pour atténuer ce risque, qui semble essentiellement lié au développement d’une réponse inflammatoire excessive, des recommandations ont été émises, à un niveau international, mais aussi national, avec des propositions conjointes du Groupe d’étude sur l’hémostase et la thrombose (GEHT) et du Groupe d’intérêt en hémostase préopératoire (GIHP). Celles-ci décrivent les situations cliniques justifiant la prescription d’un traitement anticoagulant à visée curative ou prophylactique.

D-dimères et fibrinogène élevés

Dans l’étude multicentrique menée par le Dr Julie Helms et ses collègues du CHRU de Strasbourg, l’analyse porte sur les données 150 patients présentant un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA)  en lien avec le Covid-19. Parmi eux, 44 % (n = 66) ont présenté des complications thrombotiques au cours de leur séjour en soins intensifs, malgré une anticoagulation prophylactique ou thérapeutique.

Parmi les patients ayant bénéficié d’une angiographie pulmonaire suite à une aggravation respiratoire ou à une augmentation des D-dimères, 25% ont eu une embolie pulmonaire. Par ailleurs, la quasi-totalité des patients mis sous épuration extrarénale ont présenté une thrombose de cathéter, tandis que chez ceux placés sous oxygénation par membrane extracorporelle (ECMO), des occlusions thrombotiques de la pompe centrifuge ont été observées.

À l’inclusion, 95% des patients avaient des niveaux de D-dimères et de fibrinogène élevés, alors que les plaquettes, les temps de prothrombine et de céphaline activée (TCA) et l’activité de l’antithrombine, étaient dans la normale pour la grande majorité.

Les auteurs suggèrent, par conséquent, de renforcer l’anticoagulation chez les patients atteints de formes graves de Covid-19. Interrogé par Medscape édition française, le Pr Collet estime que cette perspective n’apparait pas la plus adaptée pour des patients qui présentent déjà un risque hémorragique élevé.

Medscape édition française : Que pensez-vous des résultats de l’équipe strasbourgeoise et de la proposition d’accentuer le traitement par anticoagulant ?

Pr Jean-Philippe Collet : Ces résultats reflètent bien ce que l’on a progressivement observé dans notre service de l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière. On a eu beaucoup de complications thrombotiques et en particulier des embolies pulmonaires chez nos patients Covid-19. Lorsque l’angioscanner pulmonaire est devenu plus systématique pour rechercher ce type de complications, on a pu constater que parmi les patients hospitalisés pour Covid, un sur cinq présente une embolie pulmonaire asymptomatique. Nous avons donc mis en place une stratégie basée sur un traitement par anticoagulant afin de réduire le risque de thrombose.

Pour autant, il n’est pas sûr qu’augmenter les doses soit la solution, comme le suggère l’équipe de Strasbourg. Le risque hémorragique est déjà élevé chez ces patients traités par héparine. On observe des saignements sur les canules [utilisées pour l’oxygénation par membrane extracorporelle et la trachéotomie] et des hémorragies intra-alvéolaires plus fréquentes. Sans compter qu’ils présentent souvent des atteintes rénales liées à l’infection, ce qui majore le risque hémorragique et rend difficile la surveillance biologique dans un contexte d’inflammation majeure.

Quelles sont alors les pistes thérapeutiques pour réduire ce risque thromboembolique qui reste, malgré tout, encore très élevé ?

Pr Collet : Il faut se focaliser sur la réaction inflammatoire excessive à l’origine de la formation de ces micro-thromboses et tenter de la réduire au maximum. Pour contrecarrer l’orage cytokinique, la dexaméthasone a montré un effet, tout comme certains inhibiteurs spécifiques de la réponse inflammatoire, tels que les anti-compléments et les anti-IL1. Une autre option est de réduire les niveaux de cytokines, impliquées dans le processus inflammatoire, en utilisant, par exemple, les colonnes d’hémoperfusion avec charbon actif, dans laquelle le sang est mis en circulation, ce qui permet l’absorption des protéines inflammatoires. Il s’agit d’une approche déjà utilisée pour atténuer la réponse inflammatoire dans le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) lié au choc cardiogénique.

Quel protocole de soins avez-vous mis en place dans votre centre pour réduire ce risque thromboembolique ?

Pr Collet : Au plus fort de l’épidémie, la situation était compliquée, avec l’arrivée à l’hôpital de nombreux patients qui présentaient des D-dimères élevés et des concentrations en fibrinogène pouvant atteindre 10 à 12 g/L. Il fallait trouver un moyen d’adapter la prise en charge pour réduire le risque thromboembolique, en fonction de la gravité des formes de Covid-19, tout en gardant une approche pragmatique pour faciliter les soins dans un contexte très tendu.

Les patients présentant une défaillance respiratoire, hospitalisés en unité intermédiaire, ou ceux avec un taux de fibrinogène > 6 g/L et un IMC> 40, recevaient de l’énoxaparine à dose curative (1mg/kg), matin et soir, en sous-cutané. Pour les patients admis en salle avec un état moins préoccupant, nous utilisions un traitement prophylactique classique (énoxaparine 0,4 mg/j). Dans le cas des patients ambulatoires atteints de Covid et confinés, nous préconisions pour les plus à risque, les anticoagulants oraux directs (AOD) à faible dose (apixaban 2,5mg 2x/j) compte tenu de la difficulté d’avoir une infirmière à domicile pour effectuer les injections sous cutanée et assurer une surveillance.

Les recommandations ont-elles été utiles dans la mise en place de cette stratégie? Avez-vous pu évaluer son efficacité ?

Pr Collet : Nous n’avons pas encore eu le temps d’évaluer l’efficacité de notre approche. Il fallait faire vite, trouver un moyen de réduire le risque de thrombose, de manière pragmatique.

Nous avons essayé d’appliquer les recommandations du GEHT/GIHP, mais avec difficulté compte tenu de la charge de travail et de l’absence de possibilité de les appliquer en ambulatoire dans le contexte de la prise en charge des patients Covid-19 en pleine épidémie. En ce qui concerne les recommandations internationales, elles incitent à prescrire un traitement préventif contre le risque thrombotique, mais restent trop généralistes.

Chacun a dû composer en urgence, alors qu’il était difficile de savoir comment la situation allait évoluer. Plusieurs essais ont été mis en place pour évaluer les différentes approches pour prévenir et traiter la maladie veineuse thromboembolique (MVTE) chez les patients Covid, mais les résultats ne sont pas encore connus à ce jour.

[1] Helm J, Tacquart C, Severac F, High risk of thrombosis in patients with severe SARS-CoV-2 infection: a multicenter prospective cohort study, Intensive Care Medicine, juin 2020, 46(6):1089-1098.

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