Le traitement par metformine diminue-t-il le risque de décès liés à la Covid-19 ?

Un bon nombre de données observationnelles suggèrent que le traitement par metformine chez les patients diabétiques de type 2 diminuerait le risque de décès au cours de la maladie à Covid-19. Cependant des études randomisées contrôlées pour en apporter la preuve ne sont pas près de voir le jour ! selon les experts.

Les derniers résultats ont été publiés en ligne, sans critique éditoriale, le 31 juillet [1]. L’étude a été menée par Andrew B. Crouse et coll. (Hugh Kaul Precision Medicine Institute, University of Alabama, Birmingham).

 Les chercheurs ont noté chez plus de 600 patients souffrant de la Covid-19, dont 40% de diabétiques, une diminution de la mortalité de pratiquement 70%, chez ceux traités par la metformine après ajustement statistique.

Auparavant, les résultats de 4 études avaient montré également une réduction de la mortalité chez les patients traités par metformine comparativement à ceux qui n’en recevaient pas. Le DrAndré J. Scheen (Division of Diabetes, Nutrition, and Metabolic Disorders, the Division of Clinical Pharmacology, Université de Liège Belgique) a d’ailleurs réalisé une « mini-revue » parue le 1eraoût dans Diabetes et Metabolism [2] .

La metformine est-elle un médicament miracle ?

« Outre ses effets hypoglycémiants, la metformine a des vertus anti inflammatoires et il n’est pas interdit de penser que le biguanide influencerait favorablement le pronostic des patients diabétiques de type 2 hospitalisés au cours de la Covid-2 » dit-il. Mais, il ajoute prudemment : «les études observationnelles sont sujettes à de multiples facteurs confondants, il faut se garder de faire des conclusions hâtives en l’absence d’essais randomisés ».

Dans son commentaire pour Medscape Medical News, Kasia Lipska,endocrinologue (Yale School of Medicine, New Haven, Connecticut), est plutôt sur la réserve : « les patients traités par metformine tendent à évoluer favorablement notamment au regard des différentes complications. Mais pour moi ce n’est pas encore très clair : la metformine est-elle un médicament miracle ou est-elle simplement prescrite chez des patients sans contre-indication à son usage, qui sont en meilleure santé ? » argumente-elle. Et d’ajouter : « je ne pense pas que l’on dispose de données suffisantes actuellement pour proposer cette médication dans la Covid-19 ».

Mortalité nettement plus faible sous metformine

Dans leur analyse rétrospective des dossiers électroniques de leur institution, Crouse et coll. ont réexaminé les données de 604 patients testés positifs à la Covid-19, entre le 25 février et le 22 juin 2020 : 40% étaient diabétiques (239 patients).

Il y a eu globalement 11% de décès (67 patients). Les décès étaient trois fois plus nombreux chez les patients diabétiques : 42 patients diabétiques sont décédés (Odds Ratio (OR) : 3,62 ; P<0,0001).

Ainsi, les patients diabétiques représentaient 60% des patients décédés. Selon une régression logistique multinomiale sont apparus indépendamment associés au risque de décès : la tranche d’âge des patients entre 50 et 70 ans vs ceux de moins de 50 ans, le sexe masculin et le diabète.

Chez les 42 patients décédés ayant un diabète de type 2 : 34 (81%) ne recevaient pas de metformine et 8 (19%) en prenait, soit une différence significative en faveur du biguanide (Odds Ratio 0,38 ;P=0,0221). En revanche, l’insuline ne semble pas avoir d’effet sur la mortalité (P=0,5728)

Les auteurs d’insister : « en fait, avec 11%, la mortalité des patients traités par metformine [8 décès pour 76 traités] est comparable aux taux de décès dans cette population de patients atteints par la Covid-19 et nettement plus faible que les 23% observés chez les diabétiques sans metformine [34 chez 144 naïfs] ».

Ce bénéfice de survie observé avec la metformine persiste après exclusion des patients ayant une contre-indication au traitement (insuffisance rénale, insuffisance cardiaque (OR : 0,17 ; P=0,0231).

Pour Crouse et coll, « il est peu probable que les effets bénéfiques constatés soient biaisés par le fait que la metformine était dispensée aux patients en meilleure santé ».

Après moult analyses concernant d’autres variables (âge, sexe, obésité, hypertension), il est noté que l’âge, le sexe et l’utilisation de metformine restent des marqueurs indépendants de mortalité (OR 0,33 ; P=0,0210).

Mais le Dr Lipska souligne que « les études observationnelles s’intéressent aux biais répertoriés et que des facteurs ignorés peuvent affecter les conclusions de ces études… L’appariement par score de propension, tenant compte de la probabilité de prise de metformine devrait être utilisé pour une meilleure évaluation des différences entre utilisateurs et non utilisateurs de la metformine ».

Par quels mécanismes ?

Dans son article de synthèse, le Pr Scheen note que plusieurs hypothèses sont envisagées pour expliquer l’effet favorable de la metformine sur la mortalité de la Covid-19. Parmi eux :  le contrôle de la glycémie, du poids, la résistance à l’insuline, la réduction de l’inflammation, l’action sur le récepteur ACE2, l’inhibition d’une voie de signalisation immunitaire et la diminution des neutrophiles.

Il note que certains auteurs ont soulevé des remarques concernant les effets délétères de la metformine chez les patients hospitalisés pour Covid-19, notamment le risque d’acidose lactique au cours du syndrome de défaillance multiviscérale.

D’autres études suggèrent un effet favorable de la metformine

Réunies, les 4 études observationnelles recueillies par Scheen montrent que la metformine a un effet favorable avec globalement une réduction de 25% des décès (P<0,00001) mais elles sont hétérogènes (I² = 61%).

La plus importante d’entre elles, effectuée aux USA, porte sur 6256 patients hospitalisés pour Covid-19 utilisant la méthode d’appariement par les scores de propension [3]. Une diminution significative de la mortalité a été observée avec la metformine chez les femmes mais non chez les hommes (OR :0,759).

L’étude française CORONADO (The French Coronavirus-SARS-CoV2 and Diabetes Outcomes) a inclus 1317 patients diabétiques avec Covid-19 confirmé, admis dans 53 hôpitaux [4]. Elle montre un effet favorable de la metformine sur la survie mais elle n’avait pas été initialement conçu dans cette optique. L’Odds Ratio des décès à J 7 chez les patients poursuivant le traitement par la metformine vs les autres patients est de 0,59. Ce résultat perd de sa significativité statistique après ajustements mais reste quand même favorable (0,80).

Les deux autres études observationnelles dont le recrutement est moindre ont trouvé des effets positifs concernant la survie.

Pourtant le Pr Scheen tempère : « des conclusions définitives concernant l’effet du traitement par la metformine ne peuvent qu’être le fait d’essais randomisées contrôlés en double aveugle et il s’avère qu’ils sont impossibles à mettre en place dans ce contexte de la Covid-19 ».

Il ajoute : « La metformine est un générique et n’est pas coûteuse, aucune compagnie pharmaceutique ne sera intéressée par la mise en place d’une étude pour montrer l’efficacité de la metformine sur les complications de la Covid-19 ».

Au minimum, ne pas supprimer la metformine au décours de l’infection de Covid

Le Dr Lipska confirme : « les essais contrôlés randomisés ne risquent pas d’être organisés. C’est la raison pour laquelle la prescription de metformine doit être basé sur sa sécurité et son profil d’efficacité »

Le Pr Scheen conclut : « au moins, il n’y a pas de restriction concernant la sécurité, aussi il n’y a pas de raison de cesser le traitement par metformine au cours de l’infection Covid-19. Sauf en cas de symptômes digestifs sévères, hypoxie, syndrome de défaillance multiviscérale ».

  1. Crouse A, Grimes T, Li P, et al. Metformin use is associated with reduced mortality in a diverse population with Covid-19 and diabetes.medRxiv 2020.07.29.20164020; doi: https://doi.org/10.1101/2020.07.29.20164020 doi: https://doi.org/10.1101/2020.07.29.201640202.
  2. Scheen AJ, MD, PhD, Metformin and COVID-19: From cellular mechanisms to reduced mortality. published August 1 in Diabetes and Metabolismhttps://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1262363620300987?via=ihub
  3. Lapid N. Diabetes Drug May Lower COVID-19 Death Risk in Women – Medscape – Jun 24, 2020. https://www.medscape.com/viewarticle/932881
  4. Cariou, B., Hadjadj, S., Wargny, M. et al. Phenotypic characteristics and prognosis of inpatients with COVID-19 and diabetes: the CORONADO study. Diabetologia 631500–1515 (2020). https://doi.org/10.1007/s00125-020-05180-xhttps://link.springer.com/article/10.1007/s00125-020-05180-x

L’article a été publié initialement sur Medscape.com sous le titre Does Metformin Reduce Risk for Death in COVID-19? Traduit par le Dr Jean-Pierre Usdin.

Le Dr Lipska a reçu des subventions des National Institutes of Health et travaille sous contrat pour les Centers for Medicare & Medicaid Services afin de développer des mesures de qualité publiées publiquement. Le Pr Scheen n’a révélé aucune relation financière pertinente. Le Dr Crouse n’a pas déclaré de conflits d’intérêt.